不溶性微粒檢(jiǎn)查标準(zhǔn)操作流程

不溶性微粒檢(jiǎn)查标準(zhǔn)操作流程

第（一）法光阻法

實驗環境

實驗操作所處(chù)環境應不得引人外來微粒，測(cè)定前的操作應在潔淨工作台進行。玻璃儀器和其他所需的用品均應潔淨(jìng)、無微粒。本法所用微粒檢(jiǎn)查用水（或其他适宜溶劑 ），使用前須經不大於(yú) 1.0µm 的微孔濾膜濾過(guò)
。

 儀器裝置

對儀器的一般要求儀器通常包括取樣器、傳(chuán)感器和數據處(chù)理器三部分。測(cè)量粒徑範(fàn)圍爲2〜100µm，檢測(cè)微粒濃度爲0〜10000個/ml。儀器的校準所用儀器應(yīng)至少每6個(gè)月校準一次。

操作方法

取微粒檢查用水（或其他适宜溶劑(jì)）符合下列要求：光阻法 取50ml測(cè)定，要求每10m l含10µm及 10µm以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在1 0粒以下，含25µm及 25µm以上的不溶性微粒數應在 2 粒以下。顯微計(jì)數法取50ml測(cè)定，要求含10µm及10µm以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 2 0粒以下，含 25µm及25µm以上的不溶性微粒數應在5 粒以下。

檢查法

(1) 标示裝量爲25ml或25ml以上的靜(jìng)脈用注射液或注射用濃溶液除另有規(guī)定外，取供試品至少4個(gè)，分别按下法測(cè)定：用水将容器外壁洗淨，小心翻轉20次，使溶液混 合均勻，立即小心開(kāi)啓容器，先倒出部分供試品溶液沖(chōng)洗開(kāi) 啓口及取樣杯，再将供試品溶液倒入取樣杯中，靜置2分鍾 或适當(dāng)時間脫氣泡，置於(yú)取樣器上（或将供試品容器直接置 於(yú)取樣器上）。開啓攪拌，使溶液混勻（避免氣泡産(chǎn)生），每個供試品依法測(cè)定至少3次，每次取樣應不少於(yú)5ml，記錄 數據，棄第（一）次測定數據，取後(hòu)續測(cè)定數據的平均值作爲測(cè) 定結果。

(2) 标示裝量爲25ml以下的靜(jìng)脈用注射液或注射用濃溶液除另有規(guī)定外，取供試品至少4個(gè)，分别按下法測(cè)定：用水将容器外壁洗淨，小心翻轉20次，使溶液混合均勻，靜置2分鍾或适當(dāng)時間脫氣泡，小心開啓容器，直接将供試 品容器置於(yú)取樣器上，開啓攪拌或以手緩緩轉動(dòng)，使溶液混勻（避免産(chǎn)生氣泡），由儀器直接抽取适量溶液（以不吸入氣 泡爲限），測(cè)定並(bìng)記錄數據，棄第（一）次測定數據，取續測定數據(jù)的平均值作爲測(cè)定結果。

(1)、（2)項下的注射用濃溶液如黏度太大
，不便直接測(cè)定時，可經适當(dāng)稀釋，依法測(cè)定。也可採(cǎi)用适宜的方法，在潔淨工作台小心合並(bìng)至少4 個供試品的内容物（使總體積不少於(yú)25ml)，置於(yú)取樣杯中，靜 置 2 分鍾或适當(dāng)時間脫氣泡，置於(yú)取樣器上。

開啓攪拌，使溶液混勻（避免氣泡産生），依法測(cè)定至少4次，每次取樣應不少於(yú)5ml。棄第(一)次測(cè)定數據，取後(hòu)續3次測(cè)定數據的平均值作爲測(cè)定結果，根據取樣體積與每個容器的标示裝置體積(jī)，計算每個(gè)容器所含的微粒數
。

靜脈注射用無菌粉末除另有規定外，取供少4個(gè) ，分别按下法測(cè)定：用水将容器外壁洗淨，小心開啓 瓶蓋(gài)，精密加人适量微粒檢查用水（或适宜的溶劑(jì)），小心蓋(gài)上瓶蓋(gài)
，緩緩振搖使内容物溶解，靜 置 2 分鍾或适當(dāng)時間脫 氣泡，小心開啓容器，直接将供試品容器置於(yú)取樣器上，開 啓攪拌或以手緩緩轉動(dòng)，使溶液混勻(避免氣泡産生），由儀 器直接抽取适量溶液（以不吸人氣泡爲限），測(cè)定並(bìng)記錄數據 ；棄第(一)次測(cè)定數據，取後(hòu)續測(cè)定數據的平均值作爲測(cè)定 結果 。

也可採(cǎi)用适宜的方法，取至少4 個(gè)供試品，在潔淨工作台上用水将容器外壁洗淨，小心開啓瓶蓋(gài)，分别精密加人适量微粒檢查用水（或适宜的溶劑），緩(huǎn)緩(huǎn)振搖使内容物溶解，

小心合並(bìng)容器中的溶液（使總體積不少於(yú)25ml)，置於(yú)取樣杯中，靜置 2 分鍾或适當時間脫氣泡，置於(yú)取樣器上。開啓攪拌，使溶液混勻（避免氣泡産生），依法測(cè)定至少4 次 ，每次取樣應不少於(yú)5ml，棄(qì)第(一)次測(cè)定數據，取後(hòu)續測(cè)定數據的平均值作爲測定結果。

供注射用無菌原料藥按各品種項下規定
，取供試品适量（相當於(yú)單(dān)個制劑的最大規格量)4份，分别置取樣(yàng)杯或适宜的容器中，照上述（3)法 ，自 “精密加入适量微粒檢 查用水（或适宜的溶劑），緩緩振搖使内容物溶解”起 ，依法操作，測(cè)定並(bìng)記錄數據，棄第(一)次測(cè)定數據，取後(hòu)續測(cè)定數據的平均值作爲測(cè)定結果。

注意事項

 光阻法不适用於(yú)黏度過高和易析出結晶的制劑，也不适 用於(yú)進人傳感器時容易産(chǎn)生氣泡的注射劑。對於(yú)黏度過高，採(cǎi)用兩種方法都無法直接測定的注射液，可用适宜的溶劑稀釋後測定。

結果判定

(1) 标示裝量爲 100m l或 100m l以上的靜(jìng)脈用注射液除另有規(guī)定外，每1ml中含以上的微粒數(shù)不得過(guò)25粒 ，含 2 5µm及 25µm以上的微粒數(shù)不得過(guò)3 粒 。

 (2) 标示裝量爲100ml以下的靜(jìng)脈(mài)用注射液、靜(jìng)脈(mài)注射用無菌粉末、注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器（份）中含10µm及 10µm以上的微粒數(shù)不得過(guò)6000粒，含 25µm及 25µm以上的微粒數(shù)不得過(guò)600 粒。

第二法顯微計數法

 簡述

 顯微計數法是将一定體積(jī)的注射液濾過(guò)，使所含外來不溶性微粒截留在微孔濾膜上，在 100 倍顯微鏡下
，用經标定的目鏡測(cè)微尺分别計算其最長直徑大於(yú)10μm和大於(yú)25μm 的微粒，根據過濾面積上的微粒總數，計算出被檢測(cè)的注射液每 1ml（或每個(gè)容器）中含不溶性微粒的數(shù)量。

對(duì)儀器的一般要求儀器通常包括潔淨工作台、顯微鏡(jìng)、微孔濾膜及其濾器、平皿等。

實驗環境

潔淨工作台高效空氣過(guò)濾器孔徑爲0.45µm，氣流方向由裏向外。 顯微鏡(jìng)雙筒大視野顯微鏡，目鏡内附标定的測(cè)微尺 (每格5〜10µm)。坐标軸前後、左右移動(dòng)範圍均應大於(yú)30mm，顯微鏡裝置内附有光線投射角度、光強度均可調(diào)節的照明裝置。檢測時放大100倍。

微孔濾膜孔徑(jìng)0. 45µm、直徑(jìng) 25mm或13mm, —面印有間(jiān)隔3mm的格栅；膜上如有10µm及10µm以上的不溶性微粒，應(yīng)在 5 粒以下，並(bìng)不得有及25µm以上的微粒，必要時，可用微粒檢(jiǎn)査用水沖(chōng)洗使符合要求。

檢查前的準備 

 在潔淨工作台上将濾器用微粒檢查用水(或其他适宜溶劑(jì)）沖(chōng)洗至潔淨，用平頭無齒(chǐ)鑷子夾取測(cè)定用濾膜，用微粒檢查用水（或其他适宜溶劑）沖洗後，置濾器托架上；固定濾器，倒置，反複(fù)用微粒檢查用水（或其他适宜溶劑）沖(chōng)洗濾器内壁，控幹(gàn)後安裝在抽濾瓶上，備(bèi)用。

檢查法

(1) 标示裝量爲25m l或 25m l以上的靜(jìng)脈用注射液或注射用濃溶液除另有規(guī)定外，取供試品至少4個(gè) ，分别按下法測(cè)定：用水将容器外壁洗淨，在潔淨工作台上小心翻轉2 0次 ，使溶液混合均勻
，立即小心開(kāi)啓(qǐ)容器，用适宜的方法抽取或量取供試品溶液25ml，沿濾器内壁緩(huǎn)緩(huǎn)注入經預處(chù)理的濾器(濾膜直徑25mm)中。靜置1分鍾，緩緩抽濾至濾膜近幹(gàn)，再用微粒檢查用水25ml，沿濾器内壁緩緩注入，洗滌(dí)並(bìng)抽濾至濾膜近幹，然後用平頭鑷子将濾膜移置平皿上(必要時，可塗抹極薄層(céng)的甘油使濾膜平整），微啓蓋子使濾膜适當(dāng)幹燥後，将平皿閉(bì)合，置顯微鏡載物台上。調(diào)好入射光 ，放大 100倍進行顯微測(cè)量，調(diào)節顯微鏡至濾膜格栅清晰 ，移動坐标軸，分别測(cè)定有效濾過面積上最長粒徑大於(yú)10µm和 25µm的微粒數。計算三個(gè)供試品測(cè)定結果的平均值。

(2) 标示裝量爲25ml以下的靜(jìng)脈用注射液或注射用濃溶液除另有規(guī)定外 ，取供試品至少4 個(gè) ，用水将容器外壁洗淨(jìng) ，在潔淨(jìng)工作台上小心翻轉20次 ，使混合均勻，立即小心開(kāi)啓容器，用适宜的方法直接抽取每個(gè)容器中的全部溶液 ，沿濾器内壁緩緩注人經預處(chù)理的濾器（濾膜直徑13mm)中，照上述（1)同法測(cè)定。

 (3) 靜脈注射用無菌粉末及供注射用無菌原料藥除另有規(guī)定外，照光阻法中檢(jiǎn)査法的（3)或 （4)制備(bèi)供試品溶液，同上述（1)操作測(cè)定。

結果判定

 (1) 标示裝量爲 100ml或 100m l以上的靜(jìng)脈用注射液除另有規(guī)定外，每1ml中 含10µm及10µm以上的微粒數(shù)不得過(guò)12粒 ，含 25µm及 25µm以上的微粒數(shù)不得過(guò)2 粒。

(2) 标示裝量爲100ml以下的靜(jìng)脈(mài)用注射液、靜(jìng)脈(mài)注射用無菌粉末、注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器（份）中含1µm及10µm以上的微粒數(shù)不得過(guò)3000粒，含 25µm及25µm以上的微粒數(shù)不得過(guò)300粒 。