血管介入器械表面潤滑塗層風險評估和表征方法探索

        随著(zhe)科技的進步以及醫療水平的不斷提高，介入心髒病學、介入神經放射學及介入血管外科領域的器械如雨後春筍般出現，但是其在使用過程的表面潤滑性一直是個難解的問題。當前廣泛利用聚合物作爲血管内導管/導絲等器械的潤滑塗層，潤滑塗層包括親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及疏水性聚合物如聚四氟乙烯等，可以有效減少介入器械表面摩擦
，降低血管壁損傷風險，並(bìng)防止血管痙攣及血栓形成。表面潤滑塗層的應用擴大瞭介入器械手術治療範圍，減少瞭手術時間和成本，使各種創新的血管内技術成爲可能，成爲介入治療的重要工具。

然而近年來與血管介入産品塗層相關的並(bìng)發症逐漸引起關注，聚合物潤滑塗層的使用可能會由於塗層與基底的粘著(zhe)力不良或者血液流動等使其從器械分離或脫落，通過血液流動流向其他身體不問導緻不良事件發生，並(bìng)可能對患者康複産生重大影響。

一、塗(tú)層(céng)脫落的原因及危害

（一）塗層脫落的常見原因

機械磨損和化學降解是導緻聚合物塗層脫落的主要原因。機械磨損是指介入器械與血管系統或其他器械相互作用，導緻塗層聚合物結構内部以及聚合物和器械基底之間的化學鍵
、分子間作用力改變，當達到化學鍵能或分子間作用力阈值時發生斷裂導緻聚合物與器械基底分離（刮落或剝(bō)落）。機械磨損通常發生在血管彎曲部位，以及硬化或狹窄血管需要進行多次血管插管嘗試時。化學降解是聚合物塗層結構内部的化學鍵以及聚合物與基底之間的化學鍵随著(zhe)與生理鹽水或脈動血液的長期接觸而減弱。

因此聚合物塗層(céng)成分及塗覆結合方式、塗層(céng)厚度、産(chǎn)品儲存條件、血管内操作頻率及熟練度、目标血管的解剖情況等，均可通過機械磨損和化學降解方式影響塗層(céng)的穩定性。

（二）塗層脫落的危害

塗層一旦脫落進入血液中，聚合物顆粒即有可能栓塞靶血管的遠端部分，或者通過體循環及肺循環栓塞心髒、肺、大腦和皮膚中的小型和中型血管。影響臨床結果的因素包括顆粒數量、顆粒大小、顆粒形态、受累器官。症狀性反應可能是自限性的，也可能導緻局竈性或多竈性實質壞死，並(bìng)因重要器官受累導緻梗死、緻殘(cán)甚至患者死亡。

有報(bào)道在心髒觀察到聚合物塗層栓塞導緻心肌缺血和梗死，在大腦觀察到聚合物顆粒圓形增強病變(biàn)及周圍水腫，聚合物栓塞真皮血管導緻皮膚損傷，表現爲斑點和紫色片狀物。組織病理學顯示，在相關部位動脈中有分層、顆粒狀
、嗜堿性的外源性物質。這些栓塞物通常被炎症反應包圍（大量中性粒細胞，顆粒細胞或肉芽腫形成）。

二
、相關(guān)産(chǎn)品監管現狀及科學評價的探索

（一）監管現狀

血管内導管/導絲等介入器械在歐盟及中國作爲三類醫療器械管理，在美國作爲二類醫療器械管理
。目前，對帶塗層(céng)血管内器械的上市前評價要求包括評價器械表面塗層(céng)潤滑性及穩定性。申請人基本按照自行制訂的方法進行塗層(céng)摩擦力以及穩定性的研究，監管部門通常會建議與已上市同類産品進行模拟使用評價其性能指标的實質等同性。然而，針對塗層(céng)脫落的直接危害因素——微粒，目前尚無标準方法進行檢測(cè)，未定義允許的尺寸阈值，也沒有嚴格定義在體外測(cè)試中産生顆粒的總體允許限制。

實際上，血管内器械的微粒一直是監管重點
。目前對微粒的關注主要在於(yú)控制生産環境、工藝過程以及産品包裝引起的微粒。現階段關於(yú)産品的微粒控制普遍沿用瞭(le)各國藥典中對於(yú)小規格注射液的标準，即在光阻法下每個供試品含10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm以上的微粒不得過600粒，而在顯微計數法下每個供試品含10μm以上的微粒不得過3000粒，含25μm以上的微粒不得過300粒。

但是該微粒的評價方法未考慮脫落微粒的具體類型，並(bìng)不能單獨通過該測(cè)試結果反映帶塗層産品臨床應用時脫落導緻微粒的真實情況。塗層脫落帶來的聚合物微粒栓塞将這一類問題提升到新的關注高度。

（二）科學評價探索

如何科學指導血管介入産品潤滑塗層的評價和風險控制，基本環節在於(yú)通過建立分類評價的思路，制定業内認可的标準方法、設定可接受的微粒評價指标，在不影響塗層潤滑性能的基礎上構建閉(bì)環的評價證據鏈。

1、分類評價的意義

塗層的穩定性及潤滑性評價都涉及測試周期（或稱爲測試次數），也就是評估産品在經曆幾個測試周期/次數後仍然能保持塗層的完整性及潤滑性。離開模拟測試周期/次數去看這些指标是沒有實際意義的，而測試周期/次數的設定尚無标準，分類評價即對於(yú)不同作用部位以及不同适用範圍的産品，在進行塗層穩定性評估時，建議結合臨床實際制定不同的模拟測試周期/測試次數。例如血管内導絲在血管中操作時間、操作次數會遠多於(yú)經導管主動脈瓣修複(TAVR)裝置；用於(yú)迂曲冠狀動脈及神經血管的導絲以及用於(yú)狹窄病變(biàn)的産品，可能在反複通過迂曲狹窄時造成塗層摩擦脫落的風險相對較高。因此宜根據臨床使用部位解剖特點及使用過程等具體情況對産品潤滑塗層的脫落風險進行分類考慮。

2、塗層厚度的考量

目前各種塗層評價均未考量一個重要的因素——塗層厚度，塗層厚度不是越厚越好，相反，在滿足潤滑條件下較薄的塗層能降低塗層在血管内脫落的風險。通過確(què)定可能的最大循環計數來測試塗層的耐久性。比較循環計數與預定的耐久性标準，以評估器械上的塗層用量。明顯高於(yú)器械耐久性标準的循環計數可能是過量塗層的指示。

3、微粒評價

由於(yú)液體浸泡及使用過程中的摩擦是導緻塗層脫落的主要因素，建議在模拟使用後評估塗層的穩定性，穩定性能的驗證可與微粒評價進行聯合評估，對於(yú)驗證結果應基於(yú)預期用途讨論塗層脫落以及産生微粒是否可接受並(bìng)給出合适理由。模拟使用應能代表臨床最嚴苛的使用環境，並(bìng)按照說明書要求進行預處理，在模拟使用後收集微粒用顯微計數法不溶性微粒儀檢測並(bìng)進行量化，包括微粒粒徑及數量、微粒各區間的分布特征，量化的方法應經過驗證；同時獲得顆粒的形貌以及類别，幫助分析顆粒的真實來源，爲提升産品品質提供幫助。